Produzione di anticorpi monoclonali per la diagnosi e la terapia delle malattie degenerative del sistema nervoso (MDSN) nell'uomo e negli animali.

Data inizio
22 ottobre 2002
Durata (mesi) 
24
Responsabili (o referenti locali)
Tridente Giuseppe

L’Encefalite Allergica Sperimentale (EAE), come altri modelli di malattia autoimmune, è la risultante dell’interazione tra immunità cellulare e umorale e dell’interazione tra queste componenti del sistema immunitario con l’organo bersaglio. La EAE rappresenta il miglior modello sperimentale per le malattie demielinizzanti del Sistema Nervoso Centrale (SNC), in particolare per la Sclerosi Multipla (SM) (1). Gli attuali studi sull’EAE hanno ben definito il ruolo dell’immunità cellulo-mediata nella patogenesi della malattia; meno chiaro è invece il ruolo dell’immunità umorale. Gli anticorpi, probabilmente, non hanno un ruolo patogenetico nell’attivazione della malattia, ma potrebbero intervenire nella formazione delle lesioni demielinizzanti ed essere pertanto implicati nell’instaurarsi della fase cronica della malattia (EAE di tipo cronico-ricorrente, Ref. 2). Tuttavia, anticorpi specifici per epitopi del Sistema Nervoso Centrale (SNC) potrebbero rivelarsi protettivi per il SNC stesso. La capacità degli anticorpi di modulare una risposta immune è nota da almeno un secolo (3). Ad esempio, la somministrazione di immunoglobuline di tipo G a basse dosi in associazione all’antigene è in grado di inibire quasi completamente la successiva risposta anticorpale (4). La proprietà immunossoppressiva delle IgG viene utilizzata con successo nella pratica clinica per prevenire la malattia emolitica neonatale da incompatibilità Rh (5). Tale soppressione non è isotipo-specifica dato che anche le immunoglobuline di classe M, che presentano una attività più spiccatamente potenziante la risposta anticorpale, possono sopprimere la risposta immunitaria se somministrate qualche ora prima dell’antigene (6).
I dati attuali suggeriscono che le immunoglobuline, indipendentemente dal loro isotipo, siano in grado di sopprimere una risposta anticorpale se dotate di una sufficiente affinità. I meccanismi molecolari alla base di questa attività soppressiva non sono ancora stati chiariti. Ad oggi sono stati proposti i seguenti possibili meccanismi:
a) le Ig potrebbero mascherare gli epitopi antigenici di antigeni prevenendo così il loro riconoscimento da parte di linfociti B e/o di altre cellule presentanti l’antigene (APC) (7);
b) il complesso Ig-Ag potrebbe essere facilmente eliminato dalle cellule fagocitarie diminuendo così la probabilità di incontro dell’antigene con le APC (8);
c) nel caso delle IgG, il complesso Ig-Ag potrebbe attivare il recettore II-B per il frammento Fc di tali anticorpi (FcRIIB) che regola negativamente l’attivazione cellulare dipendente sia dai recettori dei linfociti B (BCR) che T (TCR) (9).
Sebbene le Ig siano in grado di sopprimere prevalentemente la risposta anticorpale ritenuta responsabile della cronicizzazione della SM, queste osservazioni permettono di ipotizzare anche un loro ruolo nelle risposte cellulo-mediate e, di conseguenza, di proporre una “terapia protettiva “ con Ig in patologie autoimmuni quali la EAE e, in futuro, la SM. Infatti:
a) anticorpi anti-mielina (l’antigene coinvolto sia nella EAE che nella SM) in grado di raggiungere il SNC potrebbero legarsi agli epitopi e, mascherandoli, sottrarli ai fenomeni di processazione e presentazione da parte di APC locali. Il mascheramento impedirebbe l’attivazione di cloni T specifici responsabili della patologia;
b) la rapida eliminazione degli epitopi mielinici attraverso la fagocitosi mediata da anticorpi potrebbe diminuire in modo esponenziale la probabilità di attivare cloni T specifici.
I due punti qui sopra esposti assumono un significato maggiore se analizzati alla luce di alcune nostre recenti osservazioni sperimentali che hanno permesso di dimostrare l’espressione di epitopi-MBP (MBP=proteina basica della mielina il cui ruolo come autoantigene è stato dimostrato in modelli di EAE) anche in cellule non appartenenti al sistema nervoso (10). In particolare, tali epitopi vengono secreti nell’ambiente da parte di linfociti T attivati e, di conseguenza, è stato ipotizzato il loro ruolo immunostimolante durante le fasi di riacutizzazione della SM (C. Guerriero et al., manoscritto in preparazione). La somministrazione di anticorpi specifici durante le fasi di riacutizzazione della SM potrebbe portare ad una diminuzione della concentrazione di queste molecole in sede periferica (linfonodi e/o milza) con conseguente minor attivazione dei cloni T specifici.

Questa ricerca si propone di produrre e/o selezionare anticorpi monoclonali in grado di modulare la risposta autoimmunitaria che si instaura nelle Malattie Degenerative del Sistema Nervoso Centrale quali la SM. A questo proposito, la selezione degli anticorpi verrà effettuata sulla base dei loro effetti clinico-istopatologici in animali con EAE. Quale antigene bersaglio è stata selezionata la Proteina Basica della Mielina (MBP) in quanto è considerata una delle molecole maggiormente coinvolte nelle Malattie Degenerative del Sistema Nervoso (MDSN) quali la SM.

Enti finanziatori:

Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca
Finanziamento: assegnato e gestito dal Dipartimento

Partecipanti al progetto

Attività

Strutture