Caratterizzazione e basi molecolari delle: a) reciproche interazioni tra neutrofili umani e cellule immunoregolatorie e citotossiche; b) risposte dei neutrofili ai "pattern recognition receptors (PRR)". (PRIN 2007)

Starting date
October 1, 2007
Duration (months)
24
Managers or local contacts
Cassatella Marco Antonio
URL
http://prin.miur.it/
Keyword
INFIAMMAZIONE;FAGOCITI;CITOCHINE-CHEMOCHINE

Nell’ultimo decennio, nell’ ambito dei finanziamenti PRIN, il nostro gruppo ha contribuito notevolmente a svelare una nuova e inaspettata funzione dei neutrofili quali cellule in grado di produrre citochine di varie classi, p.es appartenenti alle famiglie delle interleuchine, delle chemochine, dei fattori di crescita e del “tumor necrosis factor”. Abbiamo infatti dimostrato, in alcuni lavori proprio insieme a U.O. di questa stessa cordata, che i neutrofili umani producono e rilasciano citochine proinfiammatorie e immunoregolatorie come per esempio IL-12, TNFalfa, TRAIL e BLyS, chemochine come CXCL8/IL-8, CXCL1/GROalfa, CXCL10/IP-10, CXCL9/MIG, CXCL11/I-TAC, CCL20/MIP-3alfa e CCL19/MIP-3beta, citochine che svolgono un ruolo cruciale nei fenomeni angiogenetici e fibrogenetici come VEGF e HB-EGF. Grazie ai nostri studi, e a quelli di gruppi che hanno riprodotto e sviluppato le nostre osservazioni in modelli sperimentali complementari, e’ diventata convinzione sempre piu’ comune che i neutrofili abbiano un ruolo rilevante non solo nelle funzioni difensive primarie, quali la fagocitosi e l’ eliminazione di batteri, ma anche nella modulazione e regolazione di processi piu’ complessi quali quello infiammatorio, immunitario e antitumorale. Queste ultime funzioni possono essere mediate non solo attraverso la produzione di citochine da parte dei neutrofili, ma anche grazie alla loro potenziale capacita’ di interagire con altri tipi cellulari, di cui si sa molto poco. Uno degli scopi di questo progetto e’ proprio quello di cominciare ad esplorare gli effetti che i neutrofili sono in grado di produrre sulle funzioni delle cellule NK e dei linfociti T CD4 e CD8. Risultati preliminari suggeriscono interessanti capacita’ modulatorie, delle quali cercheremo di identificarne anche i meccanismi molecolari che stanno alla loro base.

Un altro obiettivo del nostro progetto riguarda lo studio dei segnali intracellulari che nei neutrofili umani stimolati con ligandi dei “pattern recognition receptors (PRR)”, come i “Toll-like (TLR)”, regolano l’espressione di quelle citochine potenzialmente implicate nelle risposte difensive dell’immunita’ innata. Infatti, le informazioni sul ruolo e soprattutto sui meccanismi molecolari e biochimici alla base della capacita’ dei PRR di tradurre segnali in cellule umane primarie sono scarse. Come uno dei principali obiettivi del nostro PRIN 2005, abbiamo cominciato ad affrontare queste problematiche (che hanno prodotto al momento due pubblicazioni), dimostrando che nei neutrofili umani il legame dell’LPS al TLR4 non attiva l’espressione del gene per l’IFNbeta, contrariamente a quanto osservato in monociti o cellule dendritiche. Intendiamo percio’ non solo continuare e portare a termini questi studi, ma anche estenderli, p.es. ai recettori intracellulari per acidi nucleici virali come le elicasi (p.es. MDA5 e RIG-I). Le informazioni ottenute da questi studi aiuteranno a comprendere meglio le basi molecolari attraverso le quali componenti microbiche interagiscono e stimolano i neutrofili umani, importanti attori cellulari dell’immunita’ innata.

Sponsors:

Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca
Funds: assigned and managed by the department
Syllabus: COFIN - Progetti di Ricerca di Interesse Nazionale
Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca
Funds: assigned and managed by the department

Project participants

Martin Pelletier
Nicola Tamassia
Temporary Assistant Professor

Activities

Research facilities