Regolazione genetica ed epigenetica dell'espressione di geni della coagulazione: effetti funzionali sulla via del FVII-TF e conseguenze sul rischio di malattia arteriosa coronarica

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Starting date
September 30, 2004
Duration (months)
24
Departments
Medicine
Managers or local contacts
Olivieri Oliviero

Un evento trombotico sottende la gran parte delle complicazioni della malattia coronarica aterosclerotica, compreso l'infarto miocardico (MI). Gli eventi principali che scatenano l'innesco del processo trombotico sono il danno endoteliale e la rottura della placca aterosclerotica. Il danno a carico
dell'endotelio porta all'esposizione di fattore tissutale (TF), una glicoproteina sintetizzata da varie cellule che infiltrano la placca ma principalmente dai monociti, la quale si accumula per lo più all'interno del nucleo lipidico. Il TF induce la generazione di un complesso ad alta affinità con il fattore VII (FVII) che dà inizio ad una reazione enzimatica a cascata con la generazione finale di trombina e deposizione in situ di fibrina. L'evoluzione del processo verso un trombo occlusivo o la risoluzione della lesione dipende da un delicato equlibrio tra vie della trombosi o della trombolisi. Un ruolo centrale nel regolare tale equlibrio, è giocato dalla proteasi circolante della via dell'inibitore del tissue factor (TFPI). La principale funzione del TFPI è quella di inibire, in modo reversibile, il fattore Xa attraverso un legame covalente o vicino al sito attivo del fattore Xa. Il complesso TFPI-fattore Xa blocca in modo reversibile il complesso TF-FVIIa mediante la formazione di un complesso quaternario ed innesca il processo di aggregazione piastrinica. La trombosi è un fenomeno complesso, regolato da molti fattori e coinvolge diversi sistemi tra loro correlati come la via della coagulazione, della fibrinolisi ed il sistema delle integrine piastriniche. Anomalie in entrambi i sistemi
possono essere geneticamente determinate ed in questo caso sono, ovviamente, non modificabili. Tuttavia, è nota l'influenza sul sistema di svariati altri fattori, ambientali e nutrizionali che evidenzia l'ambito delle interazioni genetico-nutrizionali per la modulazione sia di livelli plasmatici di fattori della coagulazione che, potenzialmente, di rischio trombotico.
Il FVII è la prima proteasi ad essere attivata nella via estrinseca della coagulazione. La rottura della placca aterosclerotica è seguita dalla formazione del complesso FVII-TF con conseguente attivazione dei fattori X e IX con formazione di trombina. Livelli di FVII sono determinati sia da fattori ambientali che genetici. Livelli di FVII correlano con età, indice di massa corporea, introito dietetico di lipidi e livelli circolanti di lipidi, specialmente di trigliceridi, colesterolo e fosfolipidi . Anche gli ormoni sessuali femminili determinano i livelli di FVII. Tuttavia, l'influenza genetica sembra essere la più significativa nel determinare i livelli di FVII, rappresentando circa il 53-63% della loro variazione in studi su gemelli. Vari polimorfismi con effetti funzionali sui livelli circolanti di fattore sono stati identificati sul gene del FVII. E' riconosciuto che polimorfismi genici a livello della regione promotore del FVII alterano funzionalmente i livelli di proteina circolante e, di conseguenza il rischio di malattia arteriosa coronarica. Non si conosce attualmente la modalità secondo cui, polimorfismi nelle regioni promotore modulino l'espressione genica ed influenzino, di conseguenza, il rischio di malattia. La metilazione del DNA è il principale meccanismo epigenetico che controlla l'espressione genica ed è fondamentale per la fisiopatologia dell'espressione genica in molte malattie croniche inclusa quella coronarica aterosclerotica. La metilazione a livello delle regioni promotore determina, a livello molecolare, i geni selettivamente espressi ed è in genere associata al blocco dell'espressione del gene per l'azione di proteine che legano il DNA nelle regioni metilate. E' pertanto importante stabilire se l'alterazione di espressione genica indotta da polimorfismi noti del promotore del FVII è legata allo stato di metilazione della stessa regione ed, inoltre, determinare se vitamine quali il folato o la vitamina B12, sono in grado di alterare la metilazione del DNA. A differenza delle alterazioni genomiche strutturali e quindi irreversibili, la metilazione del DNA è un fenomeno reversibile. Lo studio dei polimorfismi e della metilazione delle regioni promotore dei geni della via del FVII-TF e TFPI, e' di considerevole importanza per le potenziali implicazioni sulla modulazione dei livelli di proteine circolanti e del rischio di malattia aterosclerotica coronarica.

Sponsors:

MIUR - PRIN
Funds: assigned and managed by an external body

Project participants

Claudia Bozzini
Simonetta Friso
Full Professor
Domenico Girelli
Full Professor
Patrizia Guarini
Nicola Martinelli
Associate Professor
Diego Minguzzi
Oliviero Olivieri
Teaching Assistant
Patrizia Pattini
Technical-administrative staff
Francesca Pizzolo
Associate Professor
Giuliano Villa
Research areas involved in the project
Proteomica strutturale, funzionale e di espressione
Biochemistry & Molecular Biology  (DBT)
Proteomica strutturale, funzionale e di espressione
Biochemistry & Molecular Biology  (DM)  (DM)
Proteomica strutturale, funzionale e di espressione
Biochemistry & Molecular Biology  (DNBM)  (DNBM)
Proteomica strutturale, funzionale e di espressione
Biochemistry & Molecular Biology  (DSVR)
Genetica e genomica umana, vegetale e microbica
Genetics & Heredity  (DBT)
Genetica e genomica umana, vegetale e microbica
Genetics & Heredity  (DDSP)  (DDSP)
Genetica e genomica umana, vegetale e microbica
Genetics & Heredity  (DM)  (DM)
Genetica e genomica umana, vegetale e microbica
Genetics & Heredity  (DNBM)  (DNBM)
Genetica e genomica umana, vegetale e microbica
Genetics & Heredity  (DSVR)
Research & Experimental  (DDSP)
Research & Experimental  (DM)  (DM)
Research & Experimental  (DNBM)  (DNBM)
Research & Experimental  (DSCOMI)
Sections
Internal Medicine Section B

Activities

Research facilities

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