La risposta immunitaria innata (definito anche naturale) agisce nella prima linea di difesa contro le infezioni. Le cellule appartenenti al sistema immunitario innato riconoscono e sono attivate da strutture dei patogeni molto conservate chiamate “pathogen-associated molecular patterns” (PAMPs). Tali strutture sono espresse da batteri, funghi e virus ed attivano varie famiglie di recettori chiamati “pattern recognition receptors” (PRRs). Tra questi recettori, i “Toll-like receptors” (TLR), espressi anche dalle cellule del sistema innato nel sangue, e cioè dai neutrofili polimorfonucleati, i monociti/macrofagi, le cellule dendritiche (DC) e le cellule NK, giocano un ruolo fondamentale nell’attivazione di determinate funzioni effettrici delle cellule, attraverso il riconoscimento dei PAMPs. Queste risposte portano all’attivazione delle cellule del sistema immunitario innato per mettere in atto i meccanismi che devono sia portare all’uccisione ed eliminazione di microbi invasori, sia a preparare l’induzione di una risposta immunitaria adattativa (specifica). Tuttavia, ciò che si sa a riguardo delle vie molecolari e biochimiche attivate dai TLR o altri PRR è ancora molto limitato, soprattutto per quanto riguarda i neutrofili polimorfonucleati, i monociti e le DC periferiche umane, a dispetto della fondamentale importanza che queste cellule rappresentano per l’immunità innata.
Il progetto presentato per questa domanda mira a caratterizzare in maniera dettagliata e comparativa i meccanismi intracellulari che TLRs o PAMP specifici inducono in neutrofili e monociti umani, per regolare l’espressione e produzione di citochine immunoregolatorie. Intendiamo inoltre studiare la risposta ai ligandi dei TLR da parte delle slanDC, un sottogruppo di cellule dendritiche recentemente identificato e presenti in circolo e nei tessuti, che stanno emergendo come importanti cellule effettrici della risposta immunitaria. Infatti, nonostante la loro elevata responsività a ligandi di TLR4 per alcune funzioni specifiche, le vie di segnalazione che ne stanno alla base sono quasi completamente sconosciute. Piu’ specificamente il progetto che viene qui proposto è diviso in due principali linee di ricerca: 1) il chiarimento delle basi molecolari che regolano differentemente l’espressione di IL-10 in neutrofili e monociti umani stimolati con agonisti del TLR4 o di altri PRR (a), e la via di trasduzione del segnale attivata dalla stimolazione con poly(I:C) in monociti umani (b); 2) la caratterizzazione molecolare e biochimica di specifiche risposte funzionali in slanDC trattate con LPS o altri agonisti. Questi risultati forniranno una approfondita comprensione di risposte specifiche dei neutrofili, monociti e slanDC che avvengono durante lo sviluppo di una risposta infiammatoria e immunitaria.
L’U.O. di questo gruppo partecipera’ e collaborera’ inoltre alle ricerche delle altre U.O., in particolare con l’U.O.#2, per affrontare la funzione regolatoria di pentrassina 3 (PTX3) nelle cellule dell’immunità innata e per gli studi di espressione di chemochine/recettori per chemochine nelle slanDC, con l’U.O.#3, per valutare pazienti con malattie interstiziali del polmone ed alveolite neutrofilica, al fine di studiare l’interazione tra i neutrofili e le altre cellule del polmone, in particolare le cellule slanDC, Th17 e NK, e con l’U.O.#4, per le analisi dei meccanismi coinvolti nel controllo della risposta all’LPS in cellule endoteliali deciduali umane (DECs).
