Risposta infiammatoria e risposta immune sono due processi strettamente interdipendenti e finemente e reciprocamente regolati. I leucociti polimorfonucleati (PMN), i monociti e i macrofagi sono i tipi cellulari responsabili dell’immunità naturale, sono coinvolti nelle fasi iniziali di diversi processi infiammatori e, mediante il rilascio di chemochine, citochine e altri mediatori, dirigono e condizionano in modo determinante lo sviluppo della conseguente risposta immune. Il gruppo proponente è da molti anni impegnato nello studio dei meccanismi molecolari responsabili della sintesi e rilascio di citochine, e in particolar modo di TNF-, da parte di neutrofili e monociti in risposta a stimoli proinfiammatori (1-6). Altrettanto importanti, d’altra parte, sono gli eventi molecolari deputati al controllo e allo spegnimento di queste risposte biologiche. La mancata regolazione negativa dei processi infiammatori corrisponde infatti alla perdita del controllo negativo della produzione/azione delle citochine e determina come conseguenza l’insorgere di patologie infiammatorie croniche o autoimmuni. Recentemente abbiamo rivolto il nostro interesse allo studio dei meccanismi di spegnimento dei processi infiammatori, ed in particolare alle basi molecolari attraverso cui l’interleuchina-10 (IL-10) esplica la sua funzione anti-infiammatoria. Le attività biologiche dell’IL-10 sono fondamentali nella patogenesi e nello sviluppo di diverse malattie sia di tipo infiammatorio che oncologico, a causa del ruolo che questa citochina svolge sia nello spegnimento della risposta infiammatoria che sui processi proliferativi. I meccanismi molecolari attraverso cui l’IL-10 esplica le sue funzioni biologiche su cellule di origine mieloide non sono ancora stati chiariti. Recentemente nel nostro laboratorio abbiamo dimostrato che l’IL-10 è in grado di indurre attivazione di SOCS-3 nei neutrofili e nei monociti umani (7,8). SOCS-3 è membro di una nuova famiglia di proteine indotte da molte citochine (tra cui l’IL-10), denominata Suppressor of Cytokine Signalling (SOCS) (9), che sta generando un grande interesse. Le proteine SOCS, sono proteine citoplasmatiche inducibili sia da stimoli che attivano la via di traduzione Jak-Stat che in modo Stat-indipendente, ed hanno un vasto ruolo nella regolazione negativa della risposta a citochine e stimoli pro-infiammatori diversi. L’osservazione che le azioni inibitorie dell’IL-10 e che l’induzione di SOCS-3 mRNA in risposta all’IL-10 sono eventi correlati implicherebbe che SOCS-3 potrebbe funzionare come un mediatore citoplasmatico delle azioni inibitorie dell’IL-10. Il nostro progetto si prefigge i seguenti obiettivi: A) definire quale o quali degli effetti biologici dell’IL-10 si realizzi attraverso l’induzione dell’espressione di SOCS-3 e attraverso quali meccanismi molecolari SOCS-3 esplichi le sue funzioni; B) analizzare quali vie di traduzione del segnale siano responsabili dell’induzione di SOCS-3 da parte dell’IL-10 e di altre citochine o agenti stimolatori.
