CARATTERIZZAZIONE DELLE VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE RESPONSABILI DELLE RISPOSTE PRO- E ANTI-INFIAMMATORIE DEI GRANULOCITI POLIMORFONUCLEATI. (2006)

Data inizio
1 gennaio 2006
Durata (mesi) 
24
Responsabili (o referenti locali)
Bazzoni Flavia
URL
2006064751_001
Parole chiave
GRANULOCITI POLIMORFONUCLEATI;CITOCHINE;TRASCRIZIONE;INFLAMMAZIONE;NF-KB;STAT3;IL-10;CHIP

Il processo infiammatorio è costituito dalla successione temporale di eventi coordinati dalla presenza di distinti mediatori pro- e anti-infiammatori. I granulociti neutrofili rappresentano il tipo leucocitario principale presente nel sito infiammatorio durante le fasi iniziali e partecipano attivamente sia alla fase di attivazione che alla risoluzione del processo infiammatorio grazie alla capacità di sintetizzare e rilasciare sia citochine e chemochine proinfiammatorie (TNF-alfa, IL-1 beta, CXCL8) che anti-infiammatorie (IL-1ra, sTNFRs). Il mancato controllo temporale e/o dell’entità della risposta infiammatoria può svolgere un ruolo importante nello sviluppo di patologie infiammatorie croniche e negli eventi responsabili dell’insorgenza e/o della progressione dei tumori. Per questo, la comprensione dei meccanismi che regolano le diverse fasi del processo infiammatorio è di importanza fondamentale ed ha implicazioni importanti nel campo della prevenzione e del trattamento. Le strategie per il trattamento dell’infiammazione cronica si basano sulla capacità di inibire la produzione di mediatori pro-infiammatori e i meccanismi responsabili della loro induzione. In questo contesto, è noto che il fattore di trascrizione NF-kB svolge un ruolo centrale nell’induzione dell’espressione di geni pro-infiammatori e per questo motivo ha attratto un grande interesse come potenziale bersaglio per il trattamento di patologie infiammatorie. Nonostante l’attivazione di NF-kB nei leucociti reclutati durante le fasi iniziali dell’infiammazione sia associata all’induzione dell’espressione di geni proinfiammatori, la sua attivazione nelle fasi successive è coinvolta nell’espressione di geni che hanno un ruolo importante nella risoluzione del processo infiammatorio. Esiste quindi il rischio che inibitori dell’attivazione di NF-kB possano impedire il corretto evolversi della fase di risoluzione dell’infiammazione. La possibilità di sviluppare terapie anti-infiammatorie efficaci mediante l’inibizione della via di traduzione NF-kB dipende dunque dalla comprensione dettagliata dei meccanismi che regolano l’espressione dei geni NF-kB-dipendenti. La famiglia NF-kB è costituita da diversi membri, sequestrati nel citoplasma in forma inattiva mediante interazione con un inibitore, appartenente alla famiglia di proteine IkB. In risposta ad un gran numero di stimoli, IkB viene fosforilato e successivamente degradato attraverso la via proteasomale. Questo evento determina la liberazione di dimeri NF-kB che, traslocando nel nucleo, promuovono la trascrizione dei geni bersaglio. La specificità del programma trascrizionale promosso dall’attivazione di NF-kB dipende da numerosi fattori, tra cui la degradazione, risintesi e localizzazione coordinata delle diverse isoforme di IkB, la presenza nucleare di membri diversi della famiglia NF-kB, l’interazione di questi con partner diversi; modificazioni post-traslazionali dei complessi NF-kB, modificazioni della struttura/accessibilità della cromatina.
Gli obiettivi di questo progetto di ricerca comprendono la caratterizzazione dei meccanismi che portano sia all’attivazione che allo spegnimento del programma trascrizionale proinfiammatorio nei granulociti neutrofili polimorfonucleati e l’identificazione dei siti specifici in cui questo programma può essere interrotto e/o potenziato. In particolare, questo studio sarà focalizzato sull’analisi qualitativa, quantitativa e temporale dell’attivazione dei diversi membri della famiglia NF-kB e sull’identificazione dei cofattori coinvolti nell’attivazione sia della risposta trascrizionale proinfiammatoria rapida che di quella anti-infiammatoria ritardata. Questa analisi sistematica dei meccanismi trascrizionali responsabili della modulazione dell’espressione di geni pro- e anti-infiammatori nei neutrofili ci permetterà di identificare siti intracellulari a livello dei quali le risposte infiammatorie possono essere selettivamente modulate.

Enti finanziatori:

Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca
Finanziamento: assegnato e gestito dal Dipartimento
Programma: COFIN - Progetti di Ricerca di Interesse Nazionale

Partecipanti al progetto

Flavia Bazzoni
Professore associato

Attività

Strutture