PREMESSA
La sindrome con Iper IgE (HIES) è una malattia genetica rara, dovuta all'espressione di una forma mutata della proteina STAT3. Questa malattia è caratterizzata da un'aumentata suscettibilità ai microrganismi batterici e fungini, con conseguente aumentato rischio di infezioni a carico di polmone e cute. I pazienti HIES presentano un difetto di produzione della chemochina CXCL8 e delle proteine antimicrobiche BD2 e BD3 nelle cellule della pelle e dell'epitelio bronchiale. Nonostante l’identificazione di mutazioni di STAT3, la diagnosi di HIES è spesso ritardata a causa della sua eterogeneità clinica. Inoltre, l’incompleta identificazione dei meccanismi immunopatogenetici rende difficile lo sviluppo di strategie terapeutiche specifiche.
OBIETTIVI
Gli obiettivi di questo progetto sono:
- identificare fattori chimici o biologici associati all’insorgenza di complicanze respiratorie;
- identificare i meccanismi che portano dalla mutazione di STAT3 al difetto di risposta infiammatoria e anti-microbica. In particolare, intendiamo studiare l’immunopatogenesi delle infezioni cutanee e polmonari mediante l’analisi delle basi molecolari responsabili dell’espressione di CXCL8 e le modificazioni epigenetiche del promotore e degli enhancers di CXCL8 indotte dall’interleuchina (IL)-17 e/o dall’IL-22;
- sviluppare una terapia nella quale il difetto di produzione di CXCL8 (dovuto alla mancanza di IL-17/IL-22) possa essere corretto mediante l’utilizzo di inibitori selettivi di deacetilasi.
Questo progetto si basa sulla collaborazione complementare di tre gruppi, con il vantaggio di poter accedere al centro di riferimento per la diagnosi genetica e immunologica di pazienti HIES recentemente istituito da uno dei partner, e che ha tuttoggi raccolto DNA da 112 pazienti con caratteristiche cliniche rappresentative di HIES. Questa proposta rappresenta un’opportunità unica per lo studio della patogenesi di immunodeficienze primarie rare e per l’identificazione di nuovi bersagli terapeutici.
MAIN PARTNER
Fondazione Angelo Nocivelli
